Das Weingut wurde im Jahr 1844 durch Dr. Christopher Rawson Penfold gegründet. Es ist somit eines der ältesten WeingüterAustraliens und neben Peter Lehmanns auch eines der bedeutendsten. Penfold studierte zunächst am St. Bartholomew’s Hospital in London Medizin. Im Alter von 33 Jahren emigrierte er zusammen mit seiner Frau Mary und seiner Tochter Georgina nach Australien, gründete dort ein Weingut in Magill östlich von Adelaide und pflanzte die Rebstöcke, die er zu diesem Zweck vor seiner Auswanderung in Frankreich gekauft hatte, in der Umgebung eines steinernen Landhauses, das er nach der Heimat seiner Frau Mary The Grange nannte.
Als Arzt glaubte Penfold an die medizinische Wirksamkeit von Wein. Zu Beginn produzierte er schwere Weine als Tonikum für seine Patienten, die einem Sherry oder Portwein ähnelten. Als die Nachfrage nach diesen Weinen stieg, wurde das Weingut vergrößert. Nachdem Penfold im Jahr 1870 verstorben war, übernahm seine Frau Mary die Leitung des Weinguts. Mary Penfold wurde 1884 von ihrer Tochter Georgina und deren Ehemann Thomas Hyland abgelöst. 1881 umfasste die Jahresproduktion bereits 500.000 Liter, die Anbaufläche betrug um die Jahrhundertwende 50 Hektar. Im Jahr 1921 wurde der Familienbetrieb in eine Gesellschaft umgewandelt und die Anbauflächen um Lagen im Barossa Valley und dem McLaren Vale in South Australia und weitere Lagen imHunter Valley in New South Wales vergrößert.
Während des Zweiten Weltkrieges wurde die Produktion von Wein gedrosselt und die von Sherry und Portwein gesteigert. In den 1940er- und 1950er-Jahren begann Penfolds dann, sich wieder auf die Herstellung von Tafelwein zu konzentrieren und damit dem veränderten Trinkverhalten entgegenzukommen. Versuche desKellermeisters von Penfolds, Max Schubert, führten in den Jahren zwischen 1945 und 1951 schließlich zur Produktion des berühmtesten und wertvollsten Weines von Penfolds, ja sogar ganz Australiens – dem Shiraz Grange Hermitage, der seit 1990 schlicht Grange genannt wird.
Im Jahr 1976 wurde Penfolds von der Brauerei Tooth & Co. aus New South Wales übernommen. 1982 ging das Weingut in den Besitz der Adelaide Steamship Co., 1990 in den Besitz der South Australia Brewing über, die dann selber ein Teil der Southcorp-Gruppe wurde. 2005 kamen die Weingüter der Southcorp in den Besitz der Foster's-Gruppe, zu welcher auch die Weingüter Seppelt, Rosemount, Lindemans, Wolf Blass aus Australien sowie das von zwei deutschen Brüdern im Jahre 1876 gegründete Weingut Beringer aus Kalifornien gehören. 2011 spaltete Foster's sein Weingeschäft in die Treasury Wine Estates Ltd. ab.
Penfolds betreibt zurzeit zwei Weingüter: das Stammhaus in Magill nahe Adelaide und ein zweites Weingut in Nuriootpa im Barossa Valley. Das Weingut bezieht die Trauben von über 200 unabhängigen Vertragswinzern mit einer Gesamtanbaufläche von 2000 Hektar; die Jahresproduktion beträgt etwa 1,4 Millionen Flaschen.