1935 war der große Streifen Land zwischen Fossalta de Portogruaro und der Laguna Veneta weitgehend vernachlässigt und verwildert. Gaetano Marzotto spürte jedoch, dass dieses Land über ein großes Potenzial verfügte, und entschloss sich, hier – auf 400 Hektar - ein großes Landwirtschaftszentrum entstehen zu lassen, um den wachsenden Lebensmittelbedarf zu decken, und gab ihm den Namens seiner geliebten Frau - Margaret Lampertico Marzotto - als Symbol für den Familientisch und seine Weine. Die Entscheidung des neuen Agrarzentrums, den traditionellen Weinbau wieder aufleben zu lassen, war eine der Fundamentalsten die getroffen wurden, und die Kellerei wurde mit einem für damalige Verhältnisse hochmodernen Weinkeller ausgestattet, der seitdem immer wieder modernisiert und erneuert wurde.
Seit dem zweiten Weltkrieg wird vermehrt auf die Herstellung von Qualitätsweinen geachtet, und nur noch Weine mit DOC Auszeichnung produziert. Zur selben Zeit fand ein Wandel in den Ess- und Trinkverhalten der Italiener statt, die nun vermehrt weniger strukturierte, gefälligere Weine, deren Herkunft und Böden sich im Wein widerspiegelten, bevorzugten, um eine leichtere, gesündere Küche zu begleiten.
Später zog Santa Margherita nach Südtirol um, um dort in der Hauptdenomination für Pinot Grigio zum Marktführer für die Weine zu werden die der Verbraucher erwartete.
Diese Entscheidung brachte weitreichende Folgen mit sich, und als Resultat weiterer Forschung in Südtirol nach 1961, als der Önologe von Santa Margherita als erster die Rebsorte Pinot Grigio als Weißwein vinifizierte (indem er den Kontakt zwischen Most und Traubenschale in der Presse unterband).
Nach dem Pinot Grigio kamen die Neuinterpretationen des Chardonnay und des Müller Thurgau, der als Perlwein-Version hergestellt wurde. Santa Margherita geht in den darauffolgenden Jahren den Weg der Nachhaltigkeit. Ein Beispiel? Beim Alto Adige wurde sofort auf die Verwendung von Chemikalien, Qualität wird wichtiger als Quantität, es wird in die Erhaltung der Umwelt investiert, unnötiger Abfall wird vermieden, die Biodiversität wird erhalten und so auch die Landschaft. Das neueste Beispiel dafür ist der Weingarten von Refrontolo.